הגנטיקה של הפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות (ADHD)
פסיכולוגיה אבולוציוניתאורן הוא מומחה לפסיכולוגיה אבולוציונית, ומשלב את הידע של תחום זה עם הפרקטיקה של הטיפול הקוגניטיבי-התנהגותי.כאן תוכלו ללמוד מהי הפסיכולוגיה האבולוציונית. טיפול CBTאורן נעזר בשיטות הטיפול הקוגניטיבי-התנהגותי (CBT), שהוא טיפול ממוקד שהוכח כיעיל ביותר לחרדות, כעסים, אכזבות, קינאה, דיכאון ונפילות בתחושת ערך עצמי. טיפול בבית שלכםכן. זה אפשרי בהחלט.
באמצעים האלקטרוניים של היום, טיפול אצלכם בבית הוא לא רק אפשרי - לפעמים הוא אפילו עדיף.
אורן מסביר מתי זה כך ולמה. טיפול זוגי ואישיטיפול זוגי ואישי בתל-אביב.
אורן נעזר באינטרנט כדי לטפל גם מרחוק - בישראלים בחו"ל או באלה המרוחקים מת"א. אורן מייעץ בהתנדבות בפורום "סטארמד" באינטרנט. מה באתר?איך למצוא מה?
הסבר כללי על תוכן האתר, תפריט ימני עם קישורים חשובים נוספים, תאור מבנה האתר, והנחיות לחיפוש טיפול או מידע. בתקשורתלשמוע ולראות את אורן בהופעותיו ברדיו ובטלויזיה.
כמו כן, קישורים או קטעים מתוך מאמרים וראיונות שנערכו עימו בעיתונות הכתובה והאינטרנטית. מאמרים בעבריתמאמרים של אורן בעברית
בכתבי-עת למדע ועוד, על טיפול זוגי ופרטני, על שפת-גוף, הבנת האדם ופסיכולוגיה אבולוציונית, ועל ספר ילדים שכתב, עם איורים של הילה חבקין. אקדמיה ומחקרמאמרים מדעיים על התנהגות בעלי-חיים ובני אדם. ביניהם מאמר של אורן על דמעות ובכי כתקשורת, ומאמר ב- Science בו נכתב על תרומתו של אורן להבנת התקשורת בעולם החי. שפת-גוףאורן הוא מומחה מן השורה הראשונה לתקשורת בין אישית ולשפת גוף.
אורן מסביר כאן את שפת הגוף של האמת והשקר, ואת האמת והשקר על שפת הגוף . מי אני?אורן הוא מומחה וחוקר תקשורת בין-אישית, מומחה לפסיכולוגיה אבולוציונית, ומטפל קוגניטיבי התנהגותי.
אורן עשה דוקטורט על התקשורת והחיזור בעולם החי. למפת הגעה טלפון: 050-6000083
כתובת: ברזיל 14,
רמת אביב, תל-אביב
הקישו למפת הגעה וחנייה, דואר אלקטרוני ופרטי קשר נוספים...
ד"ר אורן חסון: נכון לעכשיו. הגנטיקה של הפרעות קשב, ריכוז והיפראקטיביות.
מחקרים מדעיים אינם נגישים לציבור, הן כי קשה להגיע אליהם, והן כי הידע הטכני הנדרש, שלא לדבר על האנגלית, מקשים על הבנתם. את המאמר שלהלן כתבתי לפירסום באתר שלי, כשרות למי שזקוק למידע בנושא הפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות. הוא כולל סקירה של הספרות המחקרית בנושא בשנות האלפיים, עד להשלמת מאמר זה, בתאריך 8 באוגוסט, 2009.
מנסיוני, כשאני מסתכל על סיכום הממצאים הללו, אני מסיק שהקשר קיים באופן שהוא כמעט ודאי, אבל גם שזהו קשר חלש, ושהקשר"ה מושפעת גם על-ידי גורמים נוספים, כמו אללים (קרי: מופעים של גנים) חריגים בגנים נוספים, שאולי פועלים את פעולתם יחדיו אחרת מאשר כשהם בנפרד, ותנאי סביבה. אללים חשודים טבעיים הם אלו המצויים בגנים אחרים הקשורים למטבוליזם של נוירוטרנסמיטרים (פרוקם וייצורם) ולבקרה על התנועה והריכוז שלהם בסינפסות, כאשר מדובר לא רק בדופמין, אלא גם בנוירוטרנסמיטרים נוספים, כמו הסרטונין, שגם במערכת שלו ישנם שני חשודים עקריים, ועוד כמה שבהם נערכו הרבה פחות מחקרים.
הקשר הגנטי
הפרעת קשב וריכוז, שלעיתים קרובות מלווה גם בהיפר-אקטיביות (או בראשי תיבות: הקשר"ה [בטאו זאת כמו הַקְשָבָה!], ובאנגלית: ADHD), היא תופעה נפוצה, הידועה ב- 3-7% מהילדים ומהמתבגרים. בחלקם הגדול היא נשארת גם בבגרותם. בשנים האחרונות התגבשה בין החוקרים, עד כדי תמימות דעים, המסקנה שהסיבה להקש"רה היא ריכוז נמוך של מולקולות, הקרויות נוירוטרנסמיטרים, בחלל הסינפסות שבין תאי העצב שבמוח. תפקידם של הנוירוטרנסמיטרים הוא להעביר גרויים חשמליים מתא עצב אחד לאחר, כשהם נעים בנוזל שבחלל הסינפסה, ונספגים בקולטנים מיוחדים הנמצאים בשטח הפנים של התא הקולט (סינפסה היא האזור המיועד להעברת הגרויים שבין התאים,ויש בו כמעט-מגע בין התאים). הטענה היא שמצב מתמשך (כרוני) של רמת נוירוטרנסמיטרים נמוכה, ובעיקר של הנוירוטרנסמיטר דופמין, מאפיין ילדים ובוגרים שאובחנו, התנהגותית, כבעלי הקשר"ה.
מחקרים שהוליכו למסקנה זו נערכו בכמה חזיתות: מחקרים תורשתיים, מחקרים גנטיים, מחקרים על השפעות תרופות ומחקרים נוירוביולוגיים, כאשר כולם משולבים במחקרים התנהגותיים שבעזרתם יוצרים את האיבחון הראשוני. העשור האחרון, ובעיקר השנים האחרונות היו פוריים במיוחד במחקרים בקשר הגנטי של הקשר"ה, ועל כך המאמר הנוכחי.
הראייה החזקה ביותר שהקשר"ה אינה רק תוצאה של אופי החינוך והמשמעת בילדות נובעת משילוב הממצאים הבאים:
מחקרים בתורשה של הקשר"ה – המחקרים הראשונים בתחום זה נעשו בעיקר בשנות התשעים, ולא היו משכנעים מספיק. אלה הראו שלילדים יש סיכוי גבוה יותר להיות עם הקשר"ה כאשר שלהוריהם יש הקשר"ה. אלא שמכיוון שההורים עצמם מהווים "סביבה" שאפשר לטעון שהיא היא המביאה להקשר"ה, בין אם היא הרגלי תזונה מסויימים ובין אם הרגלים התנהגותיים, ניתן היה לטעון שמדובר בהורשה "תרבותית" או "סביבתית", ולא בתכונה גנטית. מחקרים מאוחרים יותר, ובעיקר בתאומים, היו משכנעים יותר. אלה הראו, למשל, שלאדם יש סיכוי גבוה יותר להקשר"ה אם לתאומו הזהה (כשיש לו כזה) יש הקשר"ה, גם כאשר הם גדלו בנפרד. יותר מזה, נמצא שסיכוי זה גדול יותר מאשר הסיכוי שלו ללקות בהקשר"ה, אם אחיו התאום, שיש לו הקשר"ה, אינו תאום זהה (כלומר, שאין ביניהם זהות גנטית), אבל גדל איתו ביחד. כלומר, השפעת הגנטיקה חזקה מהשפעת הסביבה.
איור: הסינפסה. הגרוי, המגיע מתא העצב העליון לתחתון, עובר על-ידי מעבר הנוירוטרנסמיטרים הנמצאים בחלל הסינפסה (synaptic cleft), בעזרת מולקולות הטרנספורטר, דרך הקולטנים (בצבע סגול בתא הקולט, התחתון), אל התא הקולט (בירוק).
(האיור הותאם ברשות מתוך ויקימדיה)
מחקרים בתחום התרופתי – בשנת 1995 פרסמה קבוצת חוקרים מאוניברסיטת שיקגו לראשונה את ההשערה שגן מסויים הוא האחראי להקשר"ה. השערה זו נבעה מהתגובה החיובית של אנשים שיש להם הקשר"ה לטיפול בחומרים מעוררים המעכבים את סילוק הנוירוטרנסמיטרים מהסינפסה (חומרים מעוררים, או סטימולנטים - מעודדים פעילות חיובית, בניגוד לחומרים הגורמים לדיכאון וירידה בפעילות). בשילוב עם מחקר גנטי, עלה החשד שמדובר בגן מסויים הקשור לפעילות של הנוירוטרנסמיטר דופמין. ריטלין, אגב, שהשימוש בו החל עוד זמן רב קודם לכן, הוא אחד החומרים המעוררים שבהם השתמשו במחקר זה, וידוע כבעל השפעה חיובית על הקשר"ה, גם אם לא בכל מינון או מצב.
מחקרים גנטיים – אחת השיטות המחקריות העקריות בתחום זה בעשור האחרון היא סריקה גנטית (genetic scan). בשיטה זו עורכים מיפוי של גנים רבים במטרה למצוא את הגנים שיש להם מופע משותף באנשים שיש להם הקשר"ה, השונה מהמופע שלו בין אלו אשר אין להם הקשר"ה. בז'רגון הגנטי אומרים שלכל קבוצה יש 'אָלֵל' שונה באותו הגן (אָלֵל הוא מופע מסויים של גן, שיש לו לעיתים קרובות פעולה שונה מזה של מופעים אחרים של אותו הגן, כמו למשל, צבעים שונים של העין, והוא תוצאה של שוני גנטי קל בין המופעים, או האללים האחרים, באותו הגן). אלל מסויים המופיע באחוז גבוה מאד באנשים שיש להם הקשר"ה, ובאחוז נמוך אצל אנשים ללא הקשר"ה, הופך להיות חשוד ביצירת התופעה.
מאחר שהתברר שהאללים שנחשדו בשיטה זו קשורים למערכת פעילות הדופמין, החשד הפך להיות לעדות נסיבתית חזקה מאד. יותר מזה, הגילוי שיש קשר בין אותם אללים חשודים, לבין ירידה ברמות הדופמין בסינפסות, לבין התנהגות האופיינית להקשר"ה, מהדקת עוד יותר את החגורה סביבם, כ"אשמים" בגנטיקה של ההקשר"ה. מכאן גם אפשר להסיק שהקשר"ה היא תופעה ממשית, נוירוביולוגית, ולא תוצאה פשוטה של חינוך וסביבה בלבד. מכיוון שכך, אי אפשר לדחוק אותה אל מתחת לשטיח כשוליים של הפרעות התנהגותיות הקשורות לכשלים של מערכת החינוך.
הקשר הגנטי הלא פשוט
מאמר שפורסם במאי השנה (2009) בכתב-העת Neuroscience and Behavioral Reviews, על-ידי קבוצת חוקרים הולנדית, מסכם 170 מחקרים גנטיים שנערכו עד כה ב- 49 גנים שנחשדו בהשפעה על הקשר"ה. מתוכם, ב- 27 גנים נערך רק מחקר אחד בלבד על הקשר שלהם עם הקשר"ה, שרק בכמחציתם נמצא קשר חיובי. לעומתם, שני גנים היו החשודים העקריים, ובהם נערכו מרבית המחקרים. באחד מהם, גן הקרוי DAT1, והוא שהיה החשוד הראשון בשנת 1995, 17 מחקרים הראו קשר סטטיסטי חיובי בין אללים מסויימים באותו גן לבין הקשר"ה, ו- 9 לא הראו קשר כזה. בגן השני, הקרוי DRD4, 21 הראו קשר סטטיסטי חיובי בין אללים מסויימים שלו להקשר"ה, ו- 10 לא הראו קשר כזה. הגן הראשון אחראי ליצירת חלבון הקרוי טרנספורטר, הנקשר לדופמין ומעביר אותו בקולטן, והגן השני אחראי ליצירת הקולטן עצמו. בשני המקרים, האללים בהם מדובר מזרזים את מעבר הדופמין מהסינפסה דרך הקולטן, ואת סילוק הדופמין מחלל הסינפסה, ביחס לאללים ה"נורמליים".
מנסיוני, כשאני מסתכל על סיכום הממצאים הללו, אני מסיק שהקשר קיים באופן שהוא כמעט ודאי, אבל גם שזהו קשר חלש, ושהקשר"ה מושפעת גם על-ידי גורמים נוספים, כמו אללים חריגים בגנים נוספים, שאולי פועלים את פעולתם יחדיו אחרת מאשר כשהם בנפרד, ותנאי סביבה (על מחקר המצביע על השפעות הסביבה, ראו כאן קישור למאמר אחר שלי, העוסק בזה). אללים חשודים טבעיים הם אלו המצויים בגנים אחרים הקשורים למטבוליזם של נוירוטרנסמיטרים (פרוק וייצור) ולבקרה על התנועה והריכוז שלהם בסינפסות, כאשר מדובר לא רק בדופמין, אלא גם בנוירוטרנסמיטרים נוספים, כמו הסרטונין, שגם במערכת שלו ישנם שני חשודים עקריים, ועוד כמה שבהם נערכו הרבה פחות מחקרים.
איור: נוירוטרסמיטרים (neurotransmitters).
Catechol, שהוא הבסיס ל- catecholamines, שזה שם כולל לנוירוטרסמיטרים כמו האפינפרין, נוראפינפרין ודופמין.
דופמין (Dopamine)
סרטונין (serotonine)
אפינפרין (epinephrine)
נוראפינפרין (norepinephrine)
המספרים, 1 בגן של הטרנספורטר DAT1, ו- 4 בגן של הקולטן, DRD4, נובעים מכך שבמוח ובגוף מתפקדים גם טרנספורטרים וקולטנים אחרים, שחלקם שונים זה מזה אך במעט, ואחראים עליהם גנים אחרים שלהם נתנו מספרים שונים. DRD1, למשל, הוא הקולטן הנפוץ ביותר במערכת העצבים, ומצוי בסינפסות בכל הגוף. הטרנספורטר DAT1, שאת פעילותו מעכב הריטלין, והקולטן- DRD4 פעילים במינונים שונים בחלקים שונים במוח. ההשערה היתה שחלק גדול מפעילותם של DAT1 ו- DRD4 היא במוח הקדמי, באזורים הידועים בפעילותם בניהול משימות קוגניטיבי, אלא שבינתיים לא נמצא קשר כזה. סדרת מחקרים נוירוביולוגים, בעזרת מכשירי fMRI, שיועדה, בעשור האחרון, לבחון את השפעתם של אללים החשודים ביצירת הקשר"ה על פעילותם של אזורים שונים במוח, מצאה ראיות ברורות להשפעה ממוקדת יותר באזור אחד במוח, ובמקרה הזה על האמיגדלה, רק לגן 5-HTT, השייך למערכת הסרטונין ולא למערכת פעולת הדופמין. המחקר עדיין בעיצומו. יש לזכור, בכל אופן, שכל נוירוטרנסמיטר או קולטן פועל באופן שונה, במהירות שונה ובריכוז שונה במקומות שונים במוח. לכן, שינויים בפעילות התקינה של בקרת הנוירוטרנסמיטרים על-ידי אללים שמתפקדים אחרת, סביר שישפיעו לא רק על מעבר הנוירוטרנסמיטרים במקצב שונה, אלא גם במקומות שונים במוח, ולכן על התנהגויות שונות ועל מצבי רוח שונים.
עושה רושם, לכן, ש Faraone וקבוצת המחקר שלו מאוניברסיטת הארוורד, שלהם פרסומים רבים בתחום זה בעשור האחרון, צודקים בטענה שטענו, במאמר משנת 2005, שלא מדובר בגן יחיד שהוא המשפיע, באופן בלעדי, על הקשר"ה, אלא בהשפעה של מספר גנים במקביל, כאשר לכל אחד מהם יש אלל נדיר יחסית המשפיע חלקית. סביר מאד, לכן, שיש גנים שבהם האללים החריגים משפיעים, כשהם בנפרד, באופן בולט יותר, וגנים אחרים שבהם האללים החריגים משפיעים, כשהם בנפרד, באופן שולי יותר על השינוי ברמת הדופמין או של נוירוטרנסמיטרים אחרים (סרטונין, לדוגמא, הוא אחד הבולטים שבהם) בסינפסות שבאזורים שונים במוח. מסיבה זו בלבד, אפשר להבין גם מדוע אי אפשר לתאר הקשר"ה כתופעה אחת, עם מאפיינים ברורים וחדים, אלא כתופעה שיש לה דרגות והשפעות התנהגותיות שונות, מה שלא מקל על האיבחון שלה. הקיום של נוירוטרנסמיטרים, טרנספורטרים וקולטנים שונים בריכוזים שונים באזורים שונים במוח, שלהם תפקוד שונה, מאפשר כוונון של מקצב המעבר שלהם בסינפסות על-פי תפקוד, ולפיכך דרך שבה האבולוציה, בדרך של מוטציות וברירה טבעית, יכולה לכוון את ההתנהגות בהתאם לצרכים, ובכלל זה קשב, ריכוז ומהירות של תגובות לגרויים שונים.
טיפול תרופתי
מכאן אפשר גם להסיק שהטיפול בריטלין, המעכב את פעולת הטרנספורטר של הדופמין, יפעל באופן אופטימלי כאשר האלל האחראי להקשר"ה אכן גורם להאצת פעולת טרנספורטר זה, ובמינון התלוי במספר הגנים או האללים החריגים הקשורים לפעילות זו. כל עוד לא נקבע הקשר המדוייק בין עוצמת הפעילות של האללים השונים היוצרים הקשר"ה לבין מינון הנדרש של חומרים מעוררים כמו ריטלין, וכל עוד לא נעשית בדיקה גנטית מדוייקת לכל אדם עם הקשר"ה, הדרך הנכונה ביותר להיעזר בחומרים אלה היא לעשות את מה שנהוג לעשות עכשיו – כלומר, לקבוע את ההשפעה שלהם ואת המינון המדוייק בדרך של ניסוי וטעייה.
הגנים החשודים העקריים בהשפעה על הקשר"ה
Dopamine Transporter Gene, או DAT1, מעביר את הדופמין מחלל הסינפסה לתא המקבל את הגרוי. מהירות גבוהה מדי מקטינה את כמות הדופמין בחלל הסינפסה. סטימולנטים בולמים את פעולתו. מספר אללים שלו חשודים ביצירת הקשר"ה.
Dopamine Receptor D4 Gene, או DRD4. הגן יוצר את הקולטן (רצפטור), אותו מרכיב בדופן התא המקבל, הקולט את הנוירוטרנסמיטור.
DRD5: רצפטור D5 לדופמין, שקיים באדם באזור הלימבי של המוח. יש לו רגישות פי 10 מאשר לרצפטור D1, הנפוץ ביותר במערכת העצבים. חושדים בקשר שבין הרצפטור הזה גם ל- ODD (או: Offensive Defiant Disorder), הפרעת הפרעת משמעת, שאובחנה בלמעלה מ- 50% מהילדים עם .ADHD
COMT, המייצר את Catechol-o-methyltransferase, שהוא אנזים שהתוצרים שלו קשורים לפרוק של דופמין ונוראפינפרין.
DXS7, היושב על כרומוזום X, ויוצר אנזים שקשור למטבוליזם של דופמין ונוירוטרנסמיטורים אחרים.
ספרות עליה מתבסס המאמר
Albayrak, O., Friedel, S., Schimmelmann, B.G., Hinney, A., and Hebebrand, J., (2008). Genetic aspects in attention-deficit=hyperactivity disorder. J. Neural Transm 115: 305-315.
Cook, E,H,, Stein, M.A., Krasowski, M.D., Cox, N.J., Olkon, D.M., Kieffer, J.E., and Leventhal, B.L. (1995) Association of attention-deficit disorder and the dopamine transporter gene. Am J Hum Genet 56: 993–998.
Durston, S., Zeeuw, P., and Staal, W.G. (2009). Imaging genetics in ADHD: A focus on cognitive control. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 33: 674–689.
Levy, F. (2009). Dopamine and Noradrenaline Theories of ADHD and Drug Response. The ADHD Report 17 (August): 9-16.
